亞律國際專利商標聯合事務所

淺談美國生物相似性藥品相關專利申請規範

生物相似性藥品（Biosimilar）根據我國衛服部所公布之「藥品查驗登記審查準則－生物相似性藥品之查驗登記」定義為：以生物技術衍生之生物藥品，於品質、安全及功效上，與原本作為參考並獲得我國上市許可之生物藥品相似。

專利舞蹈

2010年美國國會通過「生物藥品價格競爭與創新法案（Biologic Price Competition and Innovation Act，BPCIA）」，其係生物相似性藥品領域的專利連結制度，對於生物相似性藥品提供一簡易快速上市審查途徑，主要目的在於降地生物藥品價格以維持市場競爭。Novartis旗下的學名藥廠（Sandoz）所提出之Zarxio產品，參考藥物係藥廠Amgen之Neupogen，於2014年7月1日向美國FDA提出上巿許可申請，並於2015年3月6日正式獲得FDA批准，此為該法案通過5年後，FDA發出第一張依據BPCIA法案授予生物相似性藥品之許可證。

BPCIA除了包含生物相似性藥品上市申請相關規定外，該法案特別訂定了一套關於生物相似性藥品申請人（Biosimilar Applicant）與參考藥品提供者（Reference Product Sponsor，RPS）間雙方專利爭端解決機制，稱為「專利舞蹈（patent dance）」，其可分成3個面向：資訊交換、專利範圍協商與訴訟、上市前通知。

資訊交換【42 USC.§262(I)(2)(3)】:

1. FDA受理申請案20日內，申請人應提供該申請案之資料與該藥品之製造程序資料給RPS。
2. 原藥廠於收到上述資料後，應於60日內提供申請人第一份專利清單，載明RPS認為該申請案之藥品所侵害之專利以及願意授權申請人之專利。
3. 申請人收到上述第一份專利清單，於60日內提供一份專利清單，載明申請人認為該藥品所侵害之專利，並以請求項為單位逐一回覆未侵害其專利或該專利無效之理由。
4. 原藥廠收到上述回覆後，應於60日內以請求項為單位逐一回覆侵害專利之理由，或回應申請人認為專利無效之部分。

專利範圍協商與訴訟【42 USC.§262(I)(4)(5)】:

1. 若雙方對於前述清單中之專利達成協議，則以該協議之專利清單作為將來爭訟標的。若15日內未達成協議，則雙方應交換訴訟專利清單，原則上，原藥廠列出之專利數量不得超出申請人先前所告知專利數量，若申請人認為無專利侵權問題而未提列專利清單，則原藥廠可例外提列一項專利。
2. 於達成協議或交換清單後30日內，原廠應提起專利侵權訴訟。

上市前通知【42 USC.§262(I)(8)(A)】:

1. 申請人於該申請藥上市販售前180日通知原藥廠，進行上市預告。

Amgen v. Sandoz一案

Sandoz所採用的策略並非走專利舞蹈程序，其於2014年7月接獲FDA受理通知後，選擇不直接揭露相關申請和製程資訊提供給原藥廠Amgen，並於FDA核准前就先向原藥廠Amgen提出180天上市前通知（Notice of commercial marketing）並告知該藥在2015年Q2預期可獲得FDA批准後即上市。於2014年10月間，Amgen於北加州地方法院對Sandoz提起訴訟，控告Sandoz專利侵權以及未遵守BPCIA資訊交換與上市前通知相關規定，以及侵害Amgen專利（US 6,162,427），Sandoz也立即提起確認判決（declaratory judgment），要求確認自己對於BPCIA規定條文解釋正確，以及Amgen專利（US 6,162,427）無效而未侵權。

而Amgen v. Sandoz一案共有兩大爭點：

1. 在FDA接受上市申請後20天內，申請人是不是必須義務性地提供原藥廠其申請案和製程資訊之完整副本？
2. 申請人是否在獲得FDA許可證後才得向RPS發出180天上市前通知？一審地區法院對於爭點（1）認為於42 USC.§262（I）（9）（C）規範下允許申請人不向原藥廠揭露申請案和製程資訊；於爭點（2）部分，參酌42 USC.§262（I）（8）（A），Sandoz可於FDA許可前進行上市銷售通知，地院認為Sandoz並未違反BPCIA法案之規定，並准許Sandoz確認之訴，Amgen不服提起上訴。

聯邦巡迴上訴法院（CAFC）多數意見（Lourie、Chen）表示關於爭點（1）關於資訊交換條文42 USC.§262（I）（9）（C）之解讀並非強制地要求生物相似性藥品申請人提供申請資訊給原藥廠；而爭點（2）之部分，CAFC推翻地院見解，多數意見（Lourie、Newman）指出，生物相似性藥品申請人必須在獲得FDA許可證後，才能發出180天上市銷售通知，本案是否會上訴至最高法院值得持續關注。　　

除了訴訟途徑外，對於現行專利有效性之挑戰可採取專利複審機制來進行，係由美國專利局轄下專利訴訟及上訴委員會（PTAB）負責審理。根據美國發明法案（AIA）規定，允許專利權外之任何人於專利核准後9個月內，提出領證後複審（Post Grant　Review,PGR）可挑戰該專利之有效性；若是超過9個月，則需提出多方複審（Inter Parties Review, IPR）。生物相似性藥廠可在提出審查申請前，採取該項程序，其好處在於成本低且程序進行速度快。

結論

生技產業屬於技術與知識密集整合之尖端科技產業，整體產品開發時間長、需要大量資金投入，多半以全球市場為導向。以生物相似性藥廠為例，透過追蹤特定技術發展以及了解相關技術之專利分布，降低開發生物相似性藥品可能會遇到的專利風險，否則若於開發中才發現步入原藥廠之專利地雷，常面臨中止開發或延宕產品上市時程，損失慘重。若欲進軍美國市場，於進入專利舞蹈程序後該如何擬定談判策略以及後續訴訟上的攻防，更是相關藥廠需要正視的課題。